普拉替尼 (Pralsetinib,Prasedx)

普拉替尼的說明書

普拉替尼(Pralsetinib)是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可選擇性地靶向RET（轉染重排）基因融合和突變。本品適用於經FDA批准的檢測確認存在RET融合陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，以及需要系統性治療且為放射性碘難治性（若放射性碘適用）的RET融合陽性晚期或轉移性甲狀腺癌的12歲及以上兒科患者和成人患者。

適應症

1.本品適用於治療攜帶轉染重排（RET）基因融合的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

2.本品適用於需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）的12歲及以上兒科患者和成人患者，以及需要系統性治療且為放射性碘難治性（若放射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌的12歲及以上兒科患者和成人患者。

該適應症基於RET突變型MTC和RET融合陽性甲狀腺癌的研究結果獲得附條件批准。該適應症的完全批准取決於正在進行的驗證性試驗中所證實的臨床獲益。

藥品概述

用法用量

本品應由具有抗腫瘤治療經驗的醫生開具處方。

患者選擇

在開始治療前，必須使用經過充分驗證的檢測方法確認患者存在RET基因融合（對於非小細胞肺癌或甲狀腺癌）或突變（對於甲狀腺髓樣癌）。

推薦劑量

推薦劑量為400mg口服，每日一次，空腹服用（餐前至少2小時，餐後至少1小時）。治療應持續至出現疾病進展或不可接受的毒性。

漏服

如果漏服一劑，應在同一天內盡快補服，並在次日恢復常規的每日給藥計劃。

服藥後嘔吐

如果服藥後發生嘔吐，不要補服額外劑量；按計劃繼續服用下一劑。

針對不良反應的劑量調整

推薦的劑量降低水平

首次降低：300mg每日一次。

第二次降低：200mg每日一次。

第三次降低：100mg每日一次。

無法耐受100mg每日一次的患者應永久停止治療。

特定不良反應處理

間質性肺病（ILD）/非感染性肺炎

1級或2級：暫時停止治療，直至不良反應消退，然後以降低的劑量（按上述降低水平）恢復給藥。如果ILD/非感染性肺炎復發，則永久停止治療。

3級或4級：永久停止治療。

高血壓

3級：如果經過抗高血壓治療後高血壓仍為3級，暫時停止治療。一旦血壓控制至≤2級，以降低的劑量恢復給藥。

4級：停止治療。

肝毒性

3級或4級：暫時停止治療，並每週監測天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT），直至不良反應消退至1級或基線水平。以降低的劑量恢復給藥。如果≥3級肝毒性復發，永久停止治療。

出血事件

3級或4級：暫時停止治療，直至出血消退至0/1級或基線水平。如果發生重度或危及生命的出血，永久停止治療。

其他不良反應

3級或4級：暫時停止治療，直至不良反應改善至≤2級，然後以降低的劑量恢復給藥。如果≥4級不良反應復發，永久停止治療。

注： 不良反應分級依據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（NCI-CTCAE）4.03版。

與P-gp和強CYP3A抑制劑合用的劑量調整

避免與已知的P-gp和強CYP3A抑制劑合用。如無法避免，按如下方法降低當前劑量：

• 當前劑量400mg每日一次 → 降至200mg每日一次。

• 當前劑量300mg每日一次 → 降至200mg每日一次。

• 當前劑量200mg每日一次 → 降至100mg每日一次。

停用P-gp和強CYP3A抑制劑3-5個半衰期後，恢復至開始使用抑制劑前的劑量。

與強CYP3A誘導劑合用的劑量調整

避免與強CYP3A誘導劑合用。如無法避免，從合用第7天開始，將起始劑量增加至當前劑量的兩倍。停用誘導劑至少14天後，恢復至開始使用誘導劑前的劑量。

特殊人群用藥

妊娠期用藥

基於動物研究結果及本品的作用機制，孕婦服用本品可能對胎兒造成傷害。尚無關於妊娠期使用普拉替尼的臨床數據來評估藥物相關風險。

在器官形成期給孕鼠服用普拉替尼，母體暴露量低於推薦人用劑量400mg每日一次時，即導致畸形和胚胎-胎兒致死。本品禁用於孕婦。

哺乳期用藥

尚無關於普拉替尼或其代謝物是否分泌至人乳中、或對母乳餵養嬰兒的影響或對乳汁分泌影響的數據。由於母乳餵養嬰兒可能發生嚴重不良反應，不推薦在普拉替尼治療期間及末次給藥後3週內哺乳。

兒科用藥

普拉替尼在12歲及以上RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）和RET融合陽性甲狀腺癌兒科患者中的安全性和有效性已確立。

一項在成人患者中進行的充分、良好對照的研究，以及額外的人群藥代動力學數據，支持普拉替尼用於12歲及以上的兒科患者。人群藥代動力學數據表明，年齡和體重對普拉替尼的藥代動力學無臨床意義的影響，成人與12歲及以上兒科患者的暴露量預期相似。鑑於RET突變型MTC和RET融合陽性甲狀腺癌在成人和兒科患者中的疾病過程相當，成人數據可外推至兒科患者。

普拉替尼在RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）兒科患者中，以及在12歲以下RET突變型MTC或RET融合陽性甲狀腺癌兒科患者中的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥

在ARROW研究中，共納入438例接受推薦劑量400mg每日一次的患者，其中30%的患者年齡≥65歲。在老年患者與年輕患者之間未觀察到藥代動力學（PK）、安全性或有效性的差異。

肝功能損害

尚未在中度肝功能損害（總膽紅素>1.5–3.0×ULN，AST任意值）或重度肝功能損害（總膽紅素>3.0×ULN，AST任意值）患者中進行研究。對於輕度肝功能損害患者（總膽紅素≤ULN且AST>ULN，或總膽紅素>1.0–1.5×ULN且AST任意值），無需調整劑量。本品在重度肝功能損害患者中的安全性和有效性尚未確立，因此不推薦使用。

副作用

最常見的不良反應（發生率≥25%）

最常見的不良反應為便秘、高血壓、疲乏、肌肉骨骼疼痛和腹瀉。

最常見的3-4級實驗室異常（發生率≥2%）

包括淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白降低、磷酸鹽降低、校正後鈣降低、鈉降低、AST升高、ALT升高、血小板減少和鹼性磷酸酶升高。

因不良反應停藥

14.2%的患者因不良反應永久停止治療。

導致永久停藥的最常見不良反應（發生率≥1%）為非感染性肺炎（1.4%）和感染性肺炎（1.4%）。

因不良反應暫時中斷治療

61.0%的患者因不良反應需要暫時中斷治療。

導致中斷治療的最常見不良反應（發生率≥2%）為中性粒細胞減少症、非感染性肺炎、貧血、高血壓、感染性肺炎、中性粒細胞計數降低、腹瀉、AST升高、肌酸激酶升高、發熱、疲乏、ALT升高、無力、血小板減少、嘔吐、白細胞計數降低、尿路感染和呼吸困難。

因不良反應降低劑量

36.1%的患者因不良反應需要降低劑量。

導致降低劑量的最常見不良反應（發生率≥2%）為中性粒細胞減少症、貧血、非感染性肺炎、中性粒細胞計數降低、高血壓和肌酸激酶升高。

禁忌症

無。

注意事項

間質性肺病（ILD）/非感染性肺炎

接受本品的患者可能發生重度、危及生命或致死性的間質性肺病（ILD）/非感染性肺炎。

如果患者出現提示ILD/非感染性肺炎的呼吸道症狀（如呼吸困難、咳嗽、發熱），應立即停止治療並就醫。進行診斷性評估，包括影像學和感染性檢查。

對於確診為≥3級ILD的患者：永久停止治療。

對於1-2級ILD的患者：停止治療，直至ILD完全消退，然後以降低的劑量恢復給藥。如果恢復給藥後ILD以任何級別復發，永久停止治療。

高血壓

治療期間發生高血壓的最常用處理措施是使用抗高血壓藥物。

未控制的高血壓是開始使用本品的禁忌。所有患者在開始治療前應測量基線血壓，此後每1-2週監測一次。根據臨床指徵啟動或調整抗高血壓治療。如果經過治療後高血壓仍為3級，暫時停用本品。一旦血壓控制至≤2級，以降低的劑量恢復治療。

肝毒性

在開始治療前，進行基線肝功能檢查以評估AST和ALT水平。在治療的前3個月內，每2週監測一次AST和ALT，此後每月一次或根據臨床指徵監測。如果出現≥3級的AST/ALT升高，暫時停止治療，並每週監測AST和ALT，直至數值恢復至1級或基線水平。以降低的劑量恢復治療。如果≥3級肝毒性復發，永久停止治療。

出血事件

接受本品的患者可能發生重度（包括致死性）出血事件。

如果發生重度或危及生命的出血，應永久停止治療並立即就醫。

腫瘤溶解症候群（TLS）

腫瘤負荷大、腫瘤生長迅速、腎功能損害或脫水的患者發生TLS的風險較高。

在開始治療前，評估患者的TLS風險，並權衡治療的潛在獲益與風險。如果開始治療，應考慮預防性措施（如充分補液），並監測TLS的體徵/症狀及腎功能，根據臨床指徵及時干預。

傷口癒合受損

接受抑制血管內皮生長因子（VEGF）信號通路藥物（包括本品）的患者，可能有傷口癒合受損的風險。

在擇期手術前至少7天停用本品，術後至少2天內不恢復給藥，直至傷口完全癒合。傷口癒合併發症解決後恢復治療的安全性尚未確立。

胚胎-胎兒毒性

基於動物研究結果及作用機制，孕婦服用本品可能對胎兒造成傷害。動物數據顯示，母體暴露量低於推薦人用劑量400mg每日一次時，即可導致畸形和胚胎-胎兒致死。

妊娠檢測

在開始治療前，確認有生育能力的女性的妊娠狀態。

有生育能力的女性

告知孕婦對胎兒的潛在風險。建議有生育能力的女性在治療期間及末次給藥後2週內使用有效的非激素避孕措施，因為本品可能使激素類避孕藥失效。

有生育能力女性伴侶的男性

建議有生育能力女性伴侶的男性在治療期間及末次給藥後1週內使用有效的避孕措施。

生育力

雄性和雌性大鼠生殖系統的組織病理學發現，以及一項專門的生育力研究（對兩性大鼠給藥並交配）表明，本品可能損害生育力。

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